В России над этим работает команда нейробиологов, неврологов, биохимиков, физиков и инженеров
Российские исследователи разрабатывают что-то вроде машины времени для клеток мозга. Зачем? Чтобы за несколько дней увидеть, какие заболевания нашего главного органа ждут человека примерно через 20 лет. А может, и вовсе не будет болезни Паркинсона или болезни Альцгеймера… Как будут выглядеть приборы, методы и системы, которые позволят нам заглянуть в будущее, как физики и инженеры из МГТУ им. Н. Э. Баумана помогают врачам и биологам из Научного центра неврологии, выяснял обозреватель «МК».
Мозг-на-чипе изучается в Лаборатории клеточных технологий Московского государственного технического университета
На входе в кластер Бауманки «Инженерия в науках о жизни», где ученые и инженеры работают в научно-образовательном центре «Мягкая материя и физика жидкости» и на факультете биомедицинской инженерии, нас встретил его величество… нейрон. Это модель с двумя типами отростков — аксоном и дендритами — для эффективной коммуникации между клетками.
– С одной стороны, нейрон – это клетка – фундаментальная основа всего живого, – напоминает мне декан факультета и руководитель научно-образовательного центра, доктор физико-математических наук, главный научный сотрудник Станислав Юрченко. – А с другой стороны, нейроны отвечают за первичную обработку информации, за работу самого загадочного органа нашего тела – мозга, за сознание, интеллект, чувства и даже гениальные открытия. Только представьте, что 1/5 всех научных усилий в мире направлена на то, чтобы понять, что такое мозг, как он «переизобретает» себя, перестраивается, как развивается и стареет.
Ученые поясняют: если повезет, то образование новых клеток и связей между ними в мозге сохранится на долгие годы, а если нет, то мозг начнет увядать с возрастом из-за накопления в нем большого количества лишнего «мусора». В случае болезни Паркинсона это будет большое количество неправильного белка альфа-синуклеина, а в случае болезни Альцгеймера — бляшки белка бета-амилоида.
Сформированные «in vitro» агрегаты клеток мозга, которые изучаются для расшифровать механизмы нейродегенерации. ФОТО: ДАРЬЯ ВОЛЕГОВА, АННА КОПЫЛОВА
– У здорового человека в мозге присутствуют те же белки, но в правильной конформации и в физиологических концентрациях, – говорит главный научный сотрудник и заведующий лабораторией Научного центра неврологии, доктор медицинских наук, профессор Алла Салмина. – Они важны для взаимодействия клеток, пластичности мозга. И каждый из этих белков, если он оптимально выполняет свои функции, должен затем быстро выводиться из клеток и околоклеточного пространства, а также со временем «осушаться» тканевой жидкостью, что обычно происходит во время полноценного ночного сна.
Модель нейрона
Однако, если такие белки имеют дефекты, которые либо аномально меняют свою форму, либо препятствуют их удалению из мозговой ткани, возникает риск их накопления, а это постепенно приводит к повреждению и гибели клеток, к снижению когнитивных функций человека.
Задача ученых, по мнению Салмине, как раз и нужно найти именно эти неправильно свернутые белки и разработать способы их восстановления или удаления.
Симптомы могут не проявляться очень долго, 15-20 лет, но если есть генетическая предрасположенность к неврологическим заболеваниям или токсины, нездоровый образ жизни и т. д. сыграли свою фатальную роль, то где-то в мозге уже начинается процесс накопления таких белков. Он происходит очень и очень медленно, и ученые всего мира сейчас сосредоточены на том, чтобы выявить его как можно раньше и подобрать правильную схему профилактики для пациента. Обратите внимание — пока не лечение!
Одним из новых методов, которые сейчас разрабатывают неврологи, является поиск неправильного белка в спинномозговой жидкости (СМЖ) или крови. Инициатором и руководителем проекта по разработке метода является директор Института мозга НЦН, академик РАН Сергей Иллариошкин.
По словам руководителя исследования, доктора медицинских наук Натальи Колотьевой, это называется методом индуцированной конверсии альфа-синуклеина в реальном времени.
– В какой-то степени он напоминает метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), – говорит Наталья Александровна. – Поскольку другими лабораторными методами в самом начале заболевания сложно обнаружить особый белок (он находится в очень низкой концентрации), используют метод его амплификации – быстрого накопления – за счет того, что патологический белок запускает реакцию повреждения нормальных белков в пробирке. По мере накопления его можно зафиксировать и сделать вывод: есть у человека в организме неправильный белок или нет.
– За основу мы берем здоровые белки альфа-синуклеин, синтезированные искусственно. Затем в пробирке, как на приманку, добавляем к ним образец жидкости пациента. Если реакция началась, и со временем количество белков с неправильной формой увеличивается, это значит, что в жидкости донора есть что-то, что запускает такую реакцию.
– Да, но наша цель – получить эффективную агрегацию нерегулярных белков в кратчайшие сроки. Если они присутствуют у человека, который еще не знает о них, наш метод это выявит. Неправильно свернутый белок может присутствовать в минимальных количествах, которые трудно обнаружить другими методами, как в спинномозговой жидкости, так и в крови.
– Да, конечно, но на данном этапе его еще никому не удалось оптимизировать для использования в скрининговых диагностических исследованиях. Минусы в том, что, во-первых, для такой диагностики потребуется несколько дней (для получения достаточного количества патологических белков в пробирке для обнаружения), во-вторых, разработано множество вариаций этого метода, но их воспроизводимость и чувствительность далеки от оптимальных, поэтому возможны как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты.
– Пока мы работаем в основном со спинномозговой жидкостью, но кровь удобнее для скрининга, поэтому важно разработать протокол, который будет одинаково эффективен при работе с обоими типами биологических жидкостей.
– В клетках образование патологических белков происходит за счет множества механизмов, и вклад каждого из них в процесс накопления неправильно свернутых белков остается малоизученным. В пробирке патологический белок сталкивается сразу со многими мишенями и может с ними взаимодействовать, поэтому мы пытаемся научиться регистрировать некоторые механизмы развития нейродегенерации в заведомо более простых условиях, чем в организме. Кстати, ускорить реакцию нам помогают именно сотрудники МГТУ.
– Одно из направлений нашей работы – управляемая самосборка в мягких материях, проектирование явлений в жидкостях с помощью внешних полей. Мы активно работаем над различными режимами, воздействуя на коллоидные системы (физически и химически неоднородные смеси – Ред.) с белками электрическими и магнитными полями. В результате удается более эффективно запускать реакции каскадного взаимодействия патологических и нормальных белков in vitro (в пробирке – Ред.). В этом проекте успешно объединены компетенции биологов, врачей, биохимиков, физиков и инженеров — с целью создания удобного, высокочувствительного метода на основе новых физических принципов диагностики нейродегенеративных заболеваний на самых ранних стадиях их развития.
Еще одна перспективная технология, активно разрабатываемая во всем мире — создание «мозга на чипе». Это также тест-система, упрощенная модель мозга, с помощью которой можно не только изучать развитие или старение мозга, механизмы развития болезней, но и оценивать действие новых препаратов против болезней Паркинсона, Альцгеймера и других заболеваний.
Идея объединить усилия специалистов разных направлений в подобном проекте возникла три года назад, а с 2022 года бауманки и ученые NCN работают в составе единого научного консорциума.
– Одной из наших задач было воспроизвести на микрофлюидном чипе клеточные барьеры, ограничивающие поступление лекарств из крови в мозговую ткань и регулирующие выведение метаболитов или белков из мозга, – рассказывает руководитель исследования Алла Салмина. – Это гематоэнцефалический барьер (стенка микрососудов – капилляров, пронизывающих мозговую ткань) и гематоликворный барьер (клеточный слой, разделяющий кровь и спинномозговую жидкость). Гематоликворный барьер изучен в меньшей степени, чем гематоэнцефалический барьер, но его активность крайне важна для функционирования мозга. Поэтому мы решили воспроизвести на чипе оба барьера, чего ранее никто не делал, «сложить» их вместе, как конструктор из кубиков, и тем самым приблизить условия тестирования лекарств в таких системах к естественным.
Вот как выглядит мозг на чипе <диапазон itemprop="высота" itemscope="" itemtype="https://schema.org/QuantitativeValue">
– На сегодняшний день мы создали несколько чипов с разной архитектурой, и поиск продолжается; в этой работе задействованы несколько исследовательских центров МГТУ им. Н. Э. Баумана: Soft Matter and Fluid Physics, Functional Micro/Nanosthemes. Кроме того, в нашу команду входят химики, синтезирующие новые типы аналогов внеклеточного матрикса, физики, рассчитывающие оптимальные условия для колонизации клеток и оценивающие состояние клеток, клеточные биологи, работающие с клеточными культурами, и специалисты во многих других смежных областях, – рассказывает Станислав Олегович.
Вместо долгого объяснения ученый показывает мне небольшие прозрачные пластиковые платформы с небольшими каналами и камерами. В них высажены различные клетки, в том числе имитирующие два барьера.
Сформированные «in vitro» агрегаты мозговых клеток, которые изучаются для расшифровки механизмов нейродегенерации. ФОТО: ДАРЬЯ ВОЛЕГОВА, АННА КОПЫЛОВА
– Мозг на чипе дополняется цифровой виртуальной моделью мозговой ткани, – продолжает Юрченко. – На ней моделируются все процессы, например, структурные, метаболические изменения в клетках, движение тканевых жидкостей. Важно, что это область, где необходимы компетенции в области физики конденсированного состояния, физики мягкого состояния и фазовых переходов для построения новых классов математических моделей. Другой пример – создание цифровых платформенных продуктов для анализа данных с использованием технологий машинного обучения. Клеточные биологи обычно тратят много времени, например, на идентификацию живых и неживых клеток, а мы создали алгоритм, обучающий нейронную сеть, благодаря которому эта работа ускоряется в несколько раз. На самом деле, эти результаты должны многократно ускорить процесс исследования клеток, помогая развитию передовых направлений биомедицинской инженерии.
– Это весьма условное название – речь идет о церебральных органоидах (клеточных структурах – Авт.), которые можно получать in vitro из стволовых клеток, – поясняет Алла Борисовна. – Поэтому такие клеточные модели, в которых, по сути, воспроизводятся ранние стадии развития мозга, удобны для решения задач персонализированной медицины. Кстати, мозговые барьеры на чипе можно получать и с использованием клеток, специфичных для конкретного человека – такие тест-системы дадут ответ на вопрос, как препарат проникает в мозговую ткань данного пациента, и насколько эффективно он там работает.
— Конечно! Кстати, добавлю, что у нас есть еще одно направление в работе с моделями мозга — мы изучаем на них процессы старения, естественные или ускоренные — при нейродегенерации. Те процессы, которые в организме, в мозге-на-чипе или органоиде занимают десятилетия, происходят за считанные дни. Это хорошие современные модели для оценки индивидуальной траектории старения.
– Да, но это, конечно, не «двойник» мозга, а скорее упрощенная физическая модель некоторых его структурных модулей, например, взаимодействующих барьеров, в идеале дополненная математической моделью – «цифровым двойником», – добавляет Станислав Олегович.
– Я вам совершенно точно говорю – они восстанавливаются! – говорит Станислав Юрченко, – Но мы, конечно, не призываем их намеренно портить (улыбается). <стр> <стр>– Есть область мозга, где происходит нейрогенез – рождение новых нервных клеток. Например, в гиппокампе (височная область мозга – Авт.) есть зоны, где находятся стволовые клетки мозга. При получении внешних стимулов эти клетки начинают размножаться и дифференцироваться в нейроны или глиальные клетки (вспомогательные клетки нервной ткани – Авт.).
– Разные, но, как правило, они связаны с обучением, запоминанием, – добавляет Алла Салмина. – Вот почему для профилактики старения мозга так важно получать и анализировать новую информацию, запоминать, расширять социальные контакты, приобретать новые навыки – учиться играть на музыкальных инструментах, вышивать, конструировать, но только до тех пор, пока вы не овладеете этим навыком в совершенстве, и он не станет рутиной.
Вот как выглядит мозг на чипе
Кстати, есть еще один, очень мощный стимул для рождения новых клеток мозга — его повреждение, когда сигналы из этой зоны начинают стимулировать нейрогенные ниши к генерации новых нейронов, которые должны не просто заполнять дефект ткани, а участвовать в обработке и передаче информации. К сожалению, такие механизмы весьма ограничены, более того, ученые до сих пор спорят, насколько важен вклад нейрогенеза в восстановление мозга. В то же время отсюда становится ясной и другая задача регенеративной неврологии — решить, что лучше: заставить собственные стволовые клетки эффективно восстанавливаться или использовать трансплантированные?
Сформированные «in vitro» агрегаты клеток мозга, которые изучаются для расшифровки механизмов нейродегенерации. ФОТО: ДАРЬЯ ВОЛЕГОВА, АННА КОПЫЛОВА
И еще один совет от команды нейробиологов, неврологов, биохимиков, физиков и инженеров: эффективная работа мозга напрямую зависит от полноценного сна. Важно спать необходимое количество времени — не менее 7-8 часов. Причем засыпать нужно вовремя – в 22:00–12:00, когда мозг вырабатывает гормон сна мелатонин, а именно во время сна активизируются механизмы очищения от патологически измененных белков и метаболитов, процессы нейрогенеза и восстановления поврежденных молекул и клеток.
Свежие комментарии